L’edificazione del Palazzo di San Sebastiano fu affidata a Gerolamo Arcari e, in qualità di sovrintendente alle fabbriche, a Bernardino Ghisolfo.
L’apparato ornamentale del palazzo venne commissionato ad un gruppo di pittori mantovani, fra i quali emerge la figura di Lorenzo Leonbruno, guidati dal ferrarese Lorenzo Costa venuto a Mantova nel 1506 e da allora pittore ufficiale di corte.
Il lavoro di questi artisti, che si protrasse fino al 1512 circa, non si limitò all’esecuzione di pitture murali nelle sale e sulla facciata, ma comprese anche la creazione di una serie di quadri, parte del sontuoso arredo mobile tanto ammirato da ogni ospite del palazzo.
Altri importanti artisti che furono impegnati nella realizzazione di affreschi e dipinti su tela sono Matteo Costa e Dosso Dossi.